La serie vuelve algo cambiada con respecto a la cuarta temporada ya que por un lado contará con 24 capítulos, dos más que los previstos, y además ya no veremos la presencia de Taylor Momsen (Jenny), Connor Paolo (Eric) y Jessica SzoHr (Vanessa) y que han dejado la serie. Por otro lado se incorpora la actriz Elizabeth Hurley.
La nueva temporada se iniciará en Los Ángeles, ciudad a la que acuden Chuck y su amigo Nate para visitar a Serena, que se ha trasladado a trabajar allí.
Blair, por su parte, descubre que planear una boda real puede suponer muchas complicaciones, y Dan afrontará las consecuencias de escribir un libro basado en la vida de sus amigos más cercanos. Además, el retorno de Charlie amenazará con destruir a la familia Van der Woodsen desde su interior.
